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您的抗癌“胜率”在变么?孙颖团队发现鼻咽癌动态风险评估分子指标

2019/9/5 10:36:13 来源: 阅读数:702

 

  
  
 
  中国的鼻咽癌发病率居世界之冠。据世界卫生组织统计,全球近一半的鼻咽癌发生在中国,特别是华南地区。由于鼻咽癌发病部位隐蔽, 70%以上患者在就诊时已经是局部区域晚期,治疗效果较差,五年生存率不到80%。如何提高这部分患者的抗癌“胜率”,一直是全世界学者研究的重点。
胜率(win probability)的概念被广泛应用于美国政治选举预测和各大运动赛事预测中。它根据运动员的动态历史表现,实时更新计算运动员在赛事中的获胜几率。近年来,这项统计学理念也逐渐被应用于肿瘤治疗领域。
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  中山大学肿瘤防治中心孙颖教授牵头的国际研究者团队在鼻咽癌动态预后风险分子指标方面取得重要进展,在世界范围内首次通过描绘鼻咽癌血浆EBV DNA在整个诱导化疗及同期放化疗过程中的动态变化特征,提出4个EBV DNA反应亚型:分别是早反应型、中等反应型、迟反应型及治疗抵抗型。
  进而,孙颖团队用上述分型将鼻咽癌整个疾病治疗过程中血浆EBV DNA的动态变化规律整合起来,揭示了肿瘤的生物学特性,可用以实时评估患者对治疗的敏感性,为疾病动态风险评估、指导临床医生治疗决策提供了重要依据。
  特别地,血浆EBV DNA是鼻咽坏死肿瘤细胞释放入血的一种循环DNA(ctDNA),可通过聚合酶链式反应(PCR)技术被敏感地检测,也为患者实时了解自身对抗肿瘤治疗的反应性和治疗失败风险提供了经济、无创、且便捷的手段。相关研究成果于近日在线发表于国际知名杂志Nature子刊《Nature Communications》(最新IF 11.9,原文链接请见阅读原文)。孙颖教授、新加坡Melvin Chua教授为本文的通讯作者,吕佳蔚博士、陈雨沛博士、周冠群博士和祁振宇研究员为共同第一作者。
 
 
 
  你的抗癌“胜率”一尘不变?
 
  不,有了它可以实时、无创监测治疗反应性和预后!
  流行地区鼻咽癌的发生发展与EB病毒(EBV)感染关系密切。血浆EBV DNA是一种具有重大潜力的液体活检手段,可用于鼻咽癌的筛查、危险分层(治疗前EBV DNA)及随访(治疗后EBV DNA)。然而,它能否应用于监测鼻咽癌患者对治疗的反应性、动态评估疾病风险,目前尚无研究发表。
为了进一步探究治疗中EBV DNA及其变化规律的临床价值,孙颖教授团队在中山大学肿瘤医院-鼻咽癌智能大数据平台上对1万多例鼻咽癌患者进行筛选,最终筛选出673例接受了诱导化疗+同期放化疗且系统检测EBV DNA定量的局部晚期鼻咽癌患。研究者首先描绘了鼻咽癌患者整个治疗过程中EBV DNA的变化情况,并根据EBV DNA自然变化规律分成8个EBV DNA反应亚组。
  
  
 
  进一步,研究者采用监督聚类的方法,根据各亚组间无瘤生存危险比(Hazard ratio)将8个亚组聚类成4个亚型。多因素生存分析结果提示该EBV DNA反应亚型是独立于临床分期、治疗前EBV DNA、治疗因素的影响患者复发转移风险的预后因子。有趣的是,这4个反应亚型和临床观察到的抗肿瘤治疗敏感性相吻合,因此命名为早反应性、中等反应亚型、迟反应型和治疗抵抗型。此外,该EBV DNA反应亚型和治疗前EBV DNA和T、N分期相关,而与治疗强度无关,进一步验证了该生物学分型的科学性。
  
 
  
  通过进一步描绘不同治疗阶段EBV DNA下降的定量情况,研究者还发现,第一程诱导化疗后EBV DNA下降最快,后续治疗阶段的EBV DNA下降程度明显降低,提示大多数鼻咽癌肿瘤克隆对治疗敏感,残余的EBV DNA分子指标反映了部分对治疗耐药的肿瘤克隆,进一步说明治疗中EBV DNA与残余肿瘤克隆负荷和治疗敏感性密切相关。基于上述结果,研究者提出治疗中EBV DNA不仅可以实时、便捷、无创地监测患者对治疗的敏感性,还能动态评估疾病复发转移风险。
 
  动态抗癌“胜率”将对临床治疗产生什么影响?
 
  除了监测治疗敏感性、评估疾病风险,临床上动态监测EBV DNA对于鼻咽癌患者的治疗有没有进一步的指导意义呢?
  孙颖团队进一步探索了不同时间点EBV DNA和化疗强度间的关系。结果发现,对于2程后EBV DNA仍然可测的患者,额外的诱导化疗并不能使这部分患者获益;而对于治疗后EBV DNA仍然可测的患者,额外的辅助化疗可以明显降低患者的无远转生存。基于此,研究者推荐了分子标志物指导(EBV DNA-guided)下的风险适应性鼻咽癌临床试验设计推荐。
 
 
 
  也就是说,今后,鼻咽癌患者可以在接受放疗、化疗、靶向、免疫等治疗的同时进行实时、无创、经济的EBV DNA分子指标监测,其结果可以指导临床医生制定基于实时风险评估的综合治疗策略:对于治疗敏感且复发转移风险低的患者可给予实时治疗强度的降低(如减同期化疗),从而减少不必要的不良反应,提高患者生活质量;而对于高复发转移风险和对放化疗不敏感的病人,必要时可叠加免疫治疗来进一步降低疾病失败风险;当然最佳的干预策略尚待未来临床试验的证实。在当今这个精准治疗和个体化治疗的时代,该策略对于有效提高患者生存,降低个人、社会和政府医疗成本支出,更合理地配置有限医疗资源均具有重要意义。
  值得一提的是,该研究入选2019年美国临床肿瘤学年会(ASCO)壁报讨论(Poster Discussion),中国内地仅有10项研究入选该环节;本文第一作者吕佳蔚博士也摘得今年ASCO的重磅大奖“Merit Award”。放疗领域排名第一的红皮杂志(International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics, IJROBP)副主编 Sue Yom教授作为点评专家,高度评价该研究,认为其“发现了血浆EBV DNA在动态评估疾病复发转移风险方面令人兴奋的新角色;并基于此提出EBV DNA分子标志物指导的鼻咽癌临床试验设计!”。突显出该结果对指导鼻咽癌临床实践的重要意义。
 
 
 
2019年ASCO 会议poster discussion环节,第一作者吕佳蔚博士(左三)回答现场观众提问
 
  此外,本研究的顺利开展离不开中山大学肿瘤防治中心与医渡云公司(YIDUCLOUD)深度合作、搭建并完善的专科数据平台和科研协作平台。该平台一方面能够进一步优化、规范临床诊疗流程,把医生从繁复冗杂的重复劳动中解放出来,专注于提升专业技能和关注患者心理,为患者提供全周期的服务、改变信息不对称的现状,提升患者就医体验、避免医患矛盾的发生;另一方面,通过借助智能医疗大数据平台,医学模式逐步从循证医学驱动转为数据驱动,克服临床试验有适应症限制的缺陷,从而推动高质量“真实世界”科学研究。
 
 
  通讯作者简介 
  孙颖教授
  
  
 
  中山大学肿瘤防治中心教授、博士生导师、副院长,广东省2018年度珠江学者特聘教授
  从事鼻咽癌研究近20年,致力于鼻咽癌精准放射治疗及综合治疗策略优化等方面的研究。近5年以第一/通讯作者发表SCI论着50余篇,包括New England Journal of Medicine, Lancet, Lancet Oncology, Nature Communications, J Pineal Res, Cancer Research, Radiology, J Natl Compr Canc Ne, Int J Cancer, Oncoimmunology, Cancer, Int J Radiat Oncol Biol Phys, Radiotherapy Oncology等。其中2项研究成果被NCCN、NRG等国际指南采纳
  以第3和第10完成人获国家科技进步二等奖2项
  现任中国抗癌协会青年委员会副理事长
  中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员会副主任委员
  中华医学会放射肿瘤学学分会青年委员会秘书长等
  中国抗癌协会大数据与真实世界研究专委会的副主任委员 
  

 

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